特发性嗜酸性粒细胞增多综合征

特发性嗜酸性粒细胞增多综合征

概述：正常人嗜酸性粒细胞为白细胞数的0～7%，直接计数为(0.05～0.45)×109/L，超过正常后称为嗜酸性粒细胞增多症。嗜酸性粒细胞在体内有防御功能，但其增多也可对自身组织造成损伤。特发性高嗜酸性粒细胞综合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)是一组原因不明、嗜酸性粒细胞持续高度增生，并伴有多种器官损害疾病。目前认为IHES属骨髓增生性疾患。但不少疾病可继发嗜酸性粒细胞增多，它是一种反应性嗜酸性粒细胞增多，其中比较常见的是侵袭组织的寄生虫感染和过敏性疾病。

流行病学

流行病学：多发生在中年以上的男性，儿童和青少年罕见。小儿IHES罕见，年龄一般为5～13岁，女性多见。

病因

病因：引起本症的常见原因有：
    1.寄生虫病  如蛔虫、钩虫和血吸虫等感染。
    2.过敏性疾病  如支气管哮喘和荨麻疹等。
    3.皮肤疾病  如银屑病、湿疹和剥脱性皮炎等。
    4.血液病及肿瘤  如淋巴瘤、嗜酸性粒细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、转移癌等。
    5.系统性红斑性狼疮等自身免疫病。
    6.某些肺源性嗜酸性粒细胞增多症。
    7.某些药物  如青霉素、链霉素，磺胺类。
    8.其他  如嗜酸细胞性胃肠炎和心内膜炎及淋巴肉芽肿等。此外还有原因不明的嗜酸性粒细胞高于1500/µl并持续半年以上，同时伴有多脏器浸润的表现，预后差，常因心脏病变死亡。可能引起本病的疾病及见疾病分类(表1)。

发病机制

发病机制：IHES患者的嗜酸粒细胞胞质内颗粒较少，并含有正常细胞内见不到的体积较大的类晶体结构，胞质细小颗粒的比例较大。HES患者的嗜酸粒细胞主要为低密度细胞(约占61%)，同正常嗜酸粒细胞比较，它们白三烯C4的产生增加，抗体依赖的寄生虫毒性增强，而且发现外周血低密度嗜酸粒细胞的比例与嗜酸粒细胞增多的程度直接相关。同时发现在HES患者低密度和正常密度嗜酸粒细胞白三烯C4的产生均增加；也证明在HES患者血中IL-5含量增加，这可能是HES发病的原因之一。另外，在HES患者外周血单个核细胞中可检测出IL-2R mRNA的表达。HES的嗜酸粒细胞既有形态功能均正常的，亦有异常的。形态特点：核分叶过多。颗粒体积较正常细胞的特异性颗粒数量减少，胞质可见空泡。HES的嗜酸粒细胞有细胞毒作用，可杀伤抗体和补体结合的寄生虫、有核细胞。研究发现，尽管HES嗜酸粒细胞中ECF，和MBP含量较正常嗜酸粒细胞少，但ECP释放量可增加83%，EPO释放可增加15%，这可能与脱颗粒的刺激因素不同有关。脱颗粒的增加可能是由于某些细胞因子，尤其是IL-5所诱发。也发现在HES患者，中性粒细胞的释放功能不受影响。嗜酸粒细胞胞质颗粒内的毒性产物导致组织损伤，如心内膜纤维化、神经系统功能障碍等。

临床表现

临床表现：临床表现与受累脏器有关，症状常常是非特异性，包括体重减轻、疲劳、低热和肌痛，几乎所有器官都可受累，80%的患者有肝脾肿大，心肺功能不全，心壁血栓形成或深静脉血栓形成。大多数的病例都有心脏受累的表现，是引起死亡的主要原因，表现为心内膜血栓、心内膜纤维化、左房室瓣反流、限制性心肌病和细菌性心内膜炎，心脏受累常提示疾病的进展。大约60%的病人出现周围或中枢神经系统的表现，也是主要的发病初始症状，神经系统的症状包括神经精神功能不全、步伐不稳、周围神经症状。可引起脑血栓栓塞的表现如偏瘫。骨髓通常受累伴有大量的嗜酸粒细胞浸润(占分类中的25%～75%)，其他的血液系统表现为贫血、血小板减少、血清B12升高、静脉和动脉血栓、肝脾肿大、淋巴结肿大(12%～20%)，胃肠(25%～46%)、皮肤(25%～56%)、肾(10%～20%)、肌肉、骨骼、眼和内分泌的表现。
    呼吸系统占40%～60%，60%以上的病人有夜间咳嗽，咳少量痰，有气喘和呼吸困难，为非阻塞性通气障碍，有气道高反应性和胸腔积液。

并发症

并发症：
    1.常见的并发症是心脏病变  心肌内膜下血栓形成和纤维化、腱索纤维化导致房室瓣反流，最终发生进行性充血性心力衰竭，超声心动图可用于诊断和监测。神经系统受累于来自心脏的栓子、弥漫性脑病和周围性神经炎(多发性单神经炎)等。
    2.合并肾脏损害  严重者可出现氮质血症、肾脏活检，发现多发性肾栓塞，肾间质嗜酸细胞浸润等。

实验室检查

实验室检查：
    1.血象  外周血嗜酸性粒细胞增高，嗜酸性粒细胞的形态异常，白细胞分类中嗜酸性粒细胞＞8%，嗜酸性粒细胞绝对值＞0.4×109/L。外周血涂片中可见到不成熟的髓系细胞。可有轻度贫血、血小板数目异常。
    2.骨髓象  骨髓增生活跃，粒系增生活跃，粒系早幼粒、中幼粒、晚幼粒、杆状核、分叶核阶段均可发现嗜酸性粒细胞。
    3.寄生虫病  粪便虫卵检查及寄生虫皮肤过敏试验阳性。
    4.痰液检查  肺部表现为主者：可做痰检嗜酸性粒细胞检查。
    5.尿检  肾脏受损害者可出现肾病综合征表现，尿检可见蛋白尿和血尿。

其他辅助检查

其他辅助检查：
    1.心电图  可有ST-T改变、传导阻滞等。超声心动图示左心室游离壁及室间隔增厚。
    2.X线检查  可有肺部浸润阴影，主要为肺间质浸润，少数患者可发生肺梗死。
    3.脑电图  可有异常。
    4.组织活检  可发现多发性肾栓塞，肾间质嗜酸粒细胞和淋巴细胞浸润，肾小球系膜增生，基底膜增厚。肝组织活检示嗜酸粒细胞浸润。小肠活检可发现固有层嗜酸粒细胞浸润。皮肤、肌肉活检显示血管周围和间质嗜酸粒细胞浸润。

诊断

诊断：1975年，Chusid等提出的IHES诊断标准目前仍为临床常用：
    1.外周血嗜酸性粒细胞明显增加(＞1.5×109/L)，并持续6个月以上。
    2.出现多系统脏器损害，无其他原因可以解释。
    3.不能找到可诱发嗜酸性粒细胞增多的常见病因。
    符合上述3项条件者，即可诊断为IHES。确诊为IHES的病人，出现肾损害的临床表现和病理改变，并排除了其他免疫性疾病和全身性疾病，可诊断IHES并发肾损害。
    本病的参考诊断标准如下：外用血液中嗜酸性粒细胞的百分率超过正常值(7%)或绝对值超过正常数值(0.45×109/L)即可诊断为嗜酸性粒细胞增多症。根据嗜酸性粒细胞增多的程度，临床上可分为轻、中、重三级。
    (1)轻度：嗜酸性粒细胞绝对数小于1.5×109/L(1500/mm3)，在白细胞分类中占15%以下。
    (2)中度：嗜酸粒细胞绝对数为(1.5～5)×109/L(1500～5000mm3)，分类中占15%～49%。
    (3)重度：嗜酸粒细胞绝对数大于5×109/L(5000mm3)，分类中占50%～90%。

鉴别诊断

鉴别诊断：本病应与各种反应性嗜酸细胞增多症、嗜酸性粒细胞白血病相鉴别。
   1.慢性粒细胞白血病  该病起病隐袭，病程较长，以脾肿大为特征，外周血除嗜酸性粒细胞增多外，尚可见增多的嗜碱性粒细胞。骨髓中以中性中幼粒与晚幼粒细胞增高为主。
    2.嗜酸性粒细胞白血病  可见外周血白细胞显著增高，并有幼稚嗜酸性粒细胞出现，骨髓增生极度活跃，分类以幼稚嗜酸性粒细胞占大部分。临床表现类似急性白血病过程。

治疗

治疗：主要治疗包括泼尼松和烷基羟基脲，如果只有周围血嗜酸粒细胞增高而没有内脏器官功能不全者应每隔3～6个月密切随防。若患者有器官功能不全且逐渐加重者则应用泼尼松治疗[1mg/(kg•d)]，2～3周后逐渐减量至维持剂量。经糖皮质激素治疗后疾病得到稳定或缓解，则最低激素量应维持1年以控制疾病的活动，若糖皮质激素治疗效果不理想，或疾病进一步发展则加用羟基脲(0.5～1.5g/d)，目的是将周围血白细胞减少到5000～10000/mm3，延长生存期。长春新碱通常用于白细胞异常高的病人中，依托泊苷和醋竹桃霉素对顽固的病例可交替使用，往往有效。α-干扰素(体外嗜酸粒细胞表达因子)对某些慢性骨髓性白细胞血症是有效的，当用量达(4～8)×109U/d时，对严重顽固的HIS可诱导长期缓解(2年以上)。
    也有用同种异体骨髓移植治疗获得了成功，所选HIS的病例如伴有内脏器官损害者，具有内在可复发性的患者。如果凝固与白细胞血黏度有关，则可用白细胞除去法治疗，否则无效。

预后

预后：各种不同原因引起的嗜酸性粒细胞增多症，其预后相差悬殊，有必要鉴别出预后不良的伴有嗜酸粒细胞增多的疾病。IHES患者未经治疗，50%于1年内死亡，平均存活为9个月。20世纪80年代以来，使用激素、细胞毒类药物等，5年生存率为20%～80%。

预防

预防：主要措施是针对诱发病因加强预防和治疗，以防止本病发生和进展。

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